脑计划：“皇冠明珠”沦落为 “皇帝新衣”？

　　二、脑疾病

　　药物化学手段的局限性在应对AD过程中体现得最为显著，让临床医生感到束手无策。让医生有此感受的不仅仅局限于AD的治疗，还表现在脑卒中后遗症、脑萎缩、脑血管病性痴呆(VD)、PD等重大脑疾病的治疗上。其中，脑卒中后遗症期(8周后)的治疗原则应定位在激活处于抑制状态的脑细胞上，目前还没有真正有效的药物，这与脑卒中的急性期完全不同，急性期用药越及时越好，其目的是挽救生命和濒临死亡的脑细胞，但在康复期和后遗症期的临床实践中，医生往往还以药物治疗为主，即使有些改善也主要是自身康复的结果，与药关系不大，多数患者并不清楚；好多临床单位在脑卒中后遗症期在给患者用药同时，已经在合并使用经颅磁、经颅电等物理治疗手段，取得的疗效是药物的作用还是物理手段的作用，医生不说，患者也不清楚；对于PD，临床医生还可用左旋多巴类药物应急，药物的严重副作用，多数患者也不清楚。

　　在AD基础研究方面，众“说”纷纭。确实，“我们至今不清楚AD的发病原因，只能有几个可能正确的发病假说，比如胆碱能假说、类淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说以及炎症假说等。如今全世界的神经科学家和临床医生尚不能确定以上哪种假说是准确的，因为有很多研究结果是相互冲突的”。

　　《柳叶刀》在“2014年终回顾之阿尔茨海默病”一文中“忐忑地”披露，“目前还没有发现治疗AD十分有效的药物。抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体的两项3期试验并没有显示在改善主要终点认知或功能方面的显著效果”，这让我们不得不重新思考Aβ作为治疗靶点的有效性，并怀疑Aβ到底是不是AD的致病物质，假如Aβ不是AD的致病物质(前期事件)而是AD的结果或产物(后期事件)呢？

　　AD最为流行的“淀粉样蛋白假说”受到了质疑。更为严重的是，斯坦福大学医学院的一项研究颠覆了这一理论。2013年4月3日，Science医学发表文章，“新研究显示，尽管一些amyloid形成蛋白的片段(包括tau和朊蛋白)也会形成纤维，但这些纤维能够快速缓解小鼠的神经退行性症状”，“我们发现，至少在某些情形下，这些多肽对大脑是有益的，”文章的通讯作者Lawrence Steinman教授说，他也是多发性硬化症领域的专家，“人们一直认为淀粉样蛋白是有害的，这种观念需要改变。理解这一点是我们研究多发性硬化症、AD、PD等神经退行性疾病的基础。”

　　2014年7月3日，清华大学施一公教授研究组，在世界上首次揭示了人源γ-分泌酶复合物的精细三维结构，被认为是揪出导致AD的“元凶”。该成果发表在了《自然》上，其“重大意义”就是基于“淀粉样蛋白假说”。

　　此前的科学家将蛋白酶解析到12Å，该成果解析到了4.5Å。 “一向用词严谨的”施一公教授”破天荒“地表示， “这是我职业生涯上，最重要的突破”，“这是我科学生涯里最耀眼的成果。甚至超过了迄今为止所取得的所有成果的总和”，媒体也高度评价：“这是一场全球生命科学领域持续数十年最激烈的赛跑，中国科学家以一次完美的撞线赢得了胜利”。另据报导，施一公团队又再接再厉，“用单颗粒冷冻电镜获得了人类γ分泌酶的高分辨率结构(4.32 Å)，明确了所有19个跨膜片段(TM)组织形式，揭示了γ分泌酶的亚基装配原则。这一突破性成果发表在2015年4月27日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上”。

　　若AD的发生和大脑中淀粉样斑块的形成无关，相当于施一公教授前半生“所有成果的总和”的重大成果，其重大意义又何在呢？岂不比“饿死癌细胞”还要离谱？2014年12月15日，施教授等在《自然》期刊上在线发表的《兔源RyR1的近原子分辨率结构》的长文，被称为“重量级成果”，也为时尚早。

　　2015年8月18日，施一公研究团队在《自然》在线发表了题为《人源γ-分泌酶的原子分辨率结构》的文章，报道了分辨率达3.4埃的人体γ-分泌酶的电镜结构。清华大学发布的新闻中将此项成果的意义定位于和还原成“为理解γ-分泌酶的工作机制以及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要基础”，“尽管如此，阿尔兹海默症的发病机理尚有待揭示。目前研究已知β-淀粉样沉淀是该病的标志性症状之一。”这是谨慎客观的、没有误导的描述。发现了“剪接体”和看清了“剪接体”，其意义重大与否是有本质区别的。

　　还有专家建议研发治疗AD的“多靶点药物”。这是在打“霰弹”，是无奈之举，非聪明的选择。将小儿智力游戏机做为AD患者的治疗方法，或将所谓的脉诊仪塞入脑计划里，更是“黔之驴”的笑话。而光遗传学技术，通过光纤可精准地调控单个神经元，对认识脑是有帮助的，但做为治疗脑疾病的手段是不靠谱的。因为人脑有百亿个神经元，要植入多少根光纤？若仅针对视觉的光刺激其神经环路调控效果又无法与经颅电刺激产生的光效应相比拟，试图用光电结合的方式制造“噱头”用来治疗“脑疾病”，是一种“搭便车”的“伎俩”，真正发挥作用的是“电”而非“光”。

　　在医疗实践上，现状也不容乐观。据澳大利亚《悉尼晨锋报》12月8日报道，有近200名澳人在服用了治疗PD的处方药后，因为副作用而染上了赌瘾或者性瘾。现在制药厂同意因为没有警告他们服药的副作用，而给予其赔偿。PD是典型的神经元退行性变疾病，是脑内缺少多巴胺所致，“多巴胺激动剂”可以模仿多巴胺的效果。全世界有400万PD患者，其中200万在中国，而中国的一些临床医生，还在将这类药当成“金标准”推荐给PD患者服用。

　　类似的情况在AD临床上体现的也很突出。2015年3月11日，本人的《脑细胞激活论》于“中国科技论文在线”上发表；2015年3月19日，首都医科大学宣武医院神经内科贾建平教授与人合写的《击败“全民公敌”——阿尔茨海默病》的文章，发表在《中国医学论坛报》上。贾建平等人的研究结果表明：“目前，AChEI(胆碱酯酶抑制剂)已成为治疗AD使用最为广泛的药物，起到了中流砥柱的作用；谷氨酸受体拮抗剂美金刚(NMDA)治疗AD效果良好；美金刚与AChEI类药物联用或效果更佳”，“ AChEI和NMDA已经成为了当今AD治疗中的一线药物，尤其是针对中-重度AD患者”。

　　但同为首都医科大学宣武医院神经内科医生的闵宝权却表达了又与贾建平教授研究结果不同的观点。2014年7月3日，闵宝权医生在接受媒体采访时说，“目前乃至世界上对治疗AD都没有特别好的办法，只能对病人采取针对性治疗”，“病人记忆力不好，就给病人吃提高记忆力的药；睡眠不好，就给病人吃治疗失眠的药，都是对症下药”，“治疗AD并没有直接有效的药”，“目前虽然已经了解了AD的发病原理，但治疗其的药物并未研发出来，在临床方面并没有太大的突破”。

　　现有治疗AD的药物如AChEI、NMDA等，针对的不是已经发生了退行性变的胆碱能神经元，这可能是这类药物不能阻止或显著延缓病情恶化的一种解释，而在研治疗AD的药物也多指向了已经发生了退行性变的胆碱能神经元的上、下游事件。AD新药研发的屡屡受挫[11]就已经很说明问题。

　　过度医疗这种情况还体现在了外科手术、介入式医疗器械领域或医院用检测设备上。发达国家早已不用的手段，如脑毁损术，但在中国还在推广，而脑起搏器(DBS)已受到美国生物伦理问题研究总统委员会的质疑，在中国似方兴未艾。

　　2014年5月，美出台脑计划伦理问题报告。美国生物伦理问题研究总统委员会建议，将伦理道德写入“美国脑计划”。该委员会主席、宾夕法尼亚大学Amy Gutmann表示，大脑研究会产生一些特殊的伦理问题。他认为，从大肆宣传中找出有根据的科学证据对伦理神经科学研究及其应用至关重要。他引用了美国精神外科一段陷入困境的伦理史，超过4万美国人施行了脑叶白质切除术，而该手术仅是依据一些站不住脚的证据——该过程能治疗精神疾病，例如精神分裂症和抑郁症。

　　脑叶白质切除术发明者是葡萄牙伊格斯·莫尼兹博士，他因此获得了1949年的诺贝尔奖，1955年葡萄牙还发行了一套邮票表扬他。事实上，这是诺贝尔奖委员会最后悔、最感仓促、最受争议的一次授奖。脑叶白质切除术如同脑毁损术，是对病人的一种严重摧残，很多人在接受手术后不是成为植物人，就是成为幽灵而四处游荡。Amy Gutmann还警告说，类似的伦理困难很有可能出现在当代神经科学研究中，他特别提到了脑深部电刺激术(Deep Brain Stimulation,DBS)的过失不仅是患者的灾难，且对科学发展也会造成恶劣影响。DBS也称为安装脑起搏器，是美国FDA曾批准的用以治疗PD的介入式治疗设备。

　　西方医学的最高原则是no harm，不能因为治疗而带来附加的伤害。希波格拉底的誓言，扣问着每个医者的心：“为了病人本人的利益，我将采取一切必要的诊断和治疗的措施，同时，我一定要避免两种不正当的倾向：即过度治疗或无作用的治疗”，“我不知道的时候就要说‘我不知道’，我不应该为此感到羞愧。如果其它的专业人士能帮上我的病人的忙，我会请求他们的帮助”，“他的病可能会影响到他的家人以及造成沉重的家庭经济负担。我的责任是要考虑到所有的这些事。这样做，才是真正替病人着想”。

　　三、脑细胞激活论

　　脑细胞激活论[10],是一种基于经颅磁电刺激技术有效治疗PD、AD的新观点，可理解成电压门控钙离子通道物理激活最佳靶点假说，核心内容：PD、AD等神经元退行性变疾病，与物理门控离子通道密切相关，可用物理手段来解决，激活递质能神经元是治疗的关键，电压门控钙离子通道则是物理手段激活的最佳靶点，目的是诱导钙离子内流触发神经元轴突终末突触囊泡释放神经递质。

　　上世纪90年代初，本人就提出了“激活脑细胞是治疗各种疑难脑病的关键”的观点[2]，而“脑细胞激活论”应是基于此观点在分子水平上的进一步丰富、完善与补充。脑细胞激活论，指出了PD、AD等神经元退行性变疾病的治疗原则、方法与目的，提示了试图通过药物化学手段来寻求神经元退行性变疾病的解决办法，可能会动摇我们应对疾病的信心，而物理手段的应用或物理化学手段的联合应用也许是我们今后应对一些重大脑病的主要科研方向。

　　依据脑细胞激活论，将非介入式经颅磁电刺激技术应用于脑卒中后遗症、脑委缩、VD、PD、AD、抑郁症等脑病治疗上，不但取得了理想的临床效果，还能够较合理地解释目前已知的重大脑病的神经元退行性病的细胞分子机制和物理手段的作用机理，还可预知其它一些与神经递质有关的疾病的解决办法，适用于脑病但又不局限于脑病。

　　凡递质能神经元发生选择性退行性变的疾病，都可归属于物理门控离子通道病，均可尝试优选物理手段来解决，如精神分裂症、双相情感障碍、重症肌无力、亨廷顿氏舞蹈症、癫痫、小儿脑瘫、智障、成瘾性、CO中毒、植物人、视觉听觉障碍、冠心病、糖尿病]等。“但中医电针灸似乎有被排斥在主流的趋势，因为这种只从皮肤穴位进行电刺激的技术没有立足于现代科学的基础上，一直局限于传统的中医理论”。脑细胞激活论或可成其现代科学的理论依据。脑细胞激活论，可理解成狭义“细胞激活论”，而广义“细胞激活论”，可做为创建“物理疾病学”学科的理论基础。

　　四、脑科学成果

　　无路可走开路更难。自1994年“激活脑细胞”的观点的提出，到创立了“脑细胞激活论”，时间跨度20余年，并据此理论相继研发了经颅电脑病治疗仪(脑功能康复治疗仪，主治脑卒中后遗症、脑血管病性痴呆与脑萎缩)、抑郁症治疗仪、帕金森治疗仪、阿尔茨海默治疗仪，分别于1995年、2011年(抑郁症治疗仪、帕金森治疗仪)、2014年获得了由CFDA颁发的国家医疗器械注册证。因为仪器安全性有保证，患者可完全脱离专业临床医生的指导在家庭中使用，这一优点也成为了我的工作没有引起临床医学界特别关注的主要原因。但一个真实的情况是，从1996年始至2014年，我们生产的系列产品的受益者有几十万人，其中仅脑功能康复治疗仪受益者已达50万人。

　　“假说”唤起“众说”，是需要时间的。事实上，自从本人的系列脑科学成果陆续面市和“脑细胞激活论”正式公开发表后，世界同行科学家们的观点与态度正在发生变化。

　　“我们在试验中发现，在进行药物治疗的同时，对AD早期的患者进行非药物治疗，可能达到双管齐下的效果”，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任陈生弟说，“非药物治疗的加入，对延缓病情进展表现出效果，可以将物理治疗和心理治疗纳入考虑”。对此，华中科技大学基础医学院副院长王建枝也表示，他们曾在实验室对动物做过类似试验，效果很明显。还有，北京大学周专教授正在做的课题——一种不依赖于钙离子但依赖于电压的细胞分泌及其可能的分子机制，与物理门控离子通道密切相关。

　　昆士兰大学尤尔根·格茨教授的团队发现了一个有望用于治疗AD的新方法。用超声波对AD小鼠反复进行扫描，小鼠大脑中的Aβ蛋白能得到有效清除。光遗传学是近15年来发展起来的一种可以通过光照控制或模拟大脑神经细胞活动变化的一种技术，现在已经广泛应用于神经科学的研究。尽管他们应用的不是磁-电刺激技术，但都可能产生“能量的互相转化”。

　　我们的工作，已引起世界关注。中央电视台《新闻联播》、《朝闻天下》[、中央人民广播电台、人民日报、科技日报等国内外数百家权威媒体纷纷以《我国科学家成功研发世界首台帕金森治疗仪》、《世界首台抑郁症治疗仪在哈研制成功》、《中国学者开创阿尔茨海默症物理治疗新途径》、China develops therapeutic apparatus for Parkinson′s disease等为题予以报道和转载，新华社以英语、德语、法语、俄语、西班牙语、阿拉伯语等多语种先后二次向全世界发布了消息。

　　2015年2月16日，英国卫生部痴呆症创新组主任拉齐·龙女士访问北京时表示，英国欲与中国联手共战“痴呆症”。目前针对痴呆症的药品只有3种，并且都只能为特定患者减轻一些症状，最终患者的情况还是会恶化。目前，西方药企开发痴呆症新药的热情正在降低。因此，如果再不加强全球合作、共同应对，老年痴呆症将会演变成一场全球危机。要遏制这场危机，最重要的手段就是找到创新的治疗方法，世界需要中国新思维。